Entretien avec les porteurs de l'axe prioritaire 4 « Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie »

En amont du Town Hall qui aura lieu le 30 juin prochain, la direction générale et la direction de la communication et des affaires publiques vous proposent de partir à la rencontre des chercheuses et chercheurs responsables des priorités scientifiques du plan stratégique afin d’en savoir plus sur leur rôle, les enjeux de leur priorité, les principaux projets mais aussi les temps forts à venir.

 

Entretien avec les porteurs de la priorité scientifique 4
« Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie » :

Ana Cumano
responsable du groupe Développement hématopoïétique

Darragh Duffy
responsable de l’unité Immunologie translationnelle

Philippe Sansonetti
professeur émérite à l'Institut Pasteur et au Collège de France

Chiara Zurzolo
responsable de l’unité Trafic membranaire et pathogénèse

 

► Pouvez-vous nous présenter la priorité scientifique qui vous a été confiée au sein du plan stratégique Pasteur 2030 ?

Ana Cumano : On m'a confié la responsabilité de coordonner la priorité scientifique « Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie », en mettant l'accent sur les premières années de la vie, en particulier dans les domaines de l'immunologie et du développement.

Je suis immunologiste à l'intersection de la biologie du développement et de la biologie des cellules souches et je suis intéressée par la compréhension de la mise en place du système immunitaire. Le système hématopoïétique se met en place grâce à des générations indépendantes mais qui se chevauchent de progéniteurs hématopoïétiques aux propriétés différentes. Le thymus est un organe essentiel dans la production et l'éducation des lymphocytes T. Les signaux délivrés des cellules lymphoïdes aux cellules épithéliales médullaires thymiques induisent l'expression de peptides représentatifs de tous les tissus du corps, impliqués dans la sélection négative des lymphocytes T autoréactifs. Notre laboratoire s'intéresse à la manière dont les premières cellules lymphoïdes influencent l'architecture et le fonctionnement du thymus, ainsi qu'à la persistance de ces effets à l'âge adulte.

Une interférence avec les premières étapes de la maturation thymique pourrait avoir un impact sur l'immunité tout au long de la vie, de sorte que les infections, le stress, les troubles métaboliques et autres, survenant tôt dans la vie, pourraient avoir un impact sur le système immunitaire adulte.

Les données obtenues chez la souris indiquent que les cellules hématopoïétiques qui produisent les premiers progéniteurs lymphoïdes correspondent à une génération intermédiaire de cellules multipotentes qui ne contribuent pas au compartiment des cellules souches hématopoïétiques adultes. En d'autres termes, les lymphocytes précoces ont une origine différente de ceux que l'on trouve chez l'adulte. Cela pourrait avoir des implications dans la prise en charge des maladies pédiatriques et la vaccination précoce. Pour souligner ces différences, il convient de noter que la leucémie infantile est une maladie unique. Les translocations observées dans les leucémies lymphocytaires infantiles sont communes chez les jumeaux qui ont le même placenta, ce qui suggère que les cellules lymphoïdes embryonnaires, contrairement à leurs homologues adultes, sont une cible privilégiée pour ces translocations.

La plupart des preuves concernant les différentes propriétés des cellules lymphoïdes périnatales par rapport aux cellules lymphoïdes adultes proviennent de modèles murins, et les informations disponibles chez l'homme sont très limitées. Il serait donc essentiel de recueillir des informations sur les propriétés du système immunitaire humain chez le nourrisson. À ce sujet, les initiatives de Darragh sont particulièrement pertinentes dans le domaine de l'immunologie humaine, celles de Philippe en matière de vaccins et de relations mère-enfant, ainsi que l'interface avec les cliniciens et Chiara sur la manière dont les lésions ou l'inflammation précoces peuvent affecter le système nerveux adulte et le vieillissement.

Philippe Sansonetti : Dans le cadre du plan stratégique Pasteur 2030, j'ai été chargé de coordonner le programme scientifique consacré à la santé maternelle et infantile. Ce programme s'inscrit dans la priorité scientifique 4, « Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie », qui explore comment les événements survenant au début de la vie influencent les trajectoires de santé à long terme, la vulnérabilité aux maladies liées à l'âge et les différences de sensibilité entre les sexes.

Lorsque nous parlons de la santé maternelle et infantile, nous n'excluons pas le rôle du père, mais nous nous concentrons plutôt sur ce qu'on appelle aujourd'hui « les premiers 1 000 jours de la vie », de la fécondation à l'âge de deux ans. Cette période est cruciale, car elle correspond à une activité intense de développement chez l'embryon, le placenta et le fœtus, puis après la naissance, chez le nourrisson, où les fonctions majeures continuent de mûrir, notamment les systèmes psychomoteur, hématopoïétique, immunitaire, digestif et métabolique.

Cette fenêtre temporelle représente une période de sensibilité accrue aux influences environnementales, tant bénéfiques que néfastes. Toutes ces influences, qu'elles soient indirectes pendant la grossesse ou directes après la naissance, sont collectivement appelées « l'exposome ». Ces expositions peuvent avoir un impact sur les processus fondamentaux du développement à chaque étape. Par « processus fondamental », nous entendons la complexe machinerie développementale, génétique et moléculaire, forgée par l’évolution qui, dans le cocon mère-enfant avant et après la naissance, guide la construction d'un nouvel individu, particulièrement vulnérable pendant cette période.

En résumé, notre objectif est de stimuler la recherche fondamentale sur ces étapes critiques en adoptant une approche multidisciplinaire et intégrative.

Chiara Zurzolo : On m'a confié la responsabilité de coordonner la priorité scientifique « Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie », en mettant l'accent sur la fin de vie, en particulier le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Ces pathologies, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, sont en augmentation dans le monde entier avec l'allongement de l'espérance de vie, mais elles restent mal comprises et en grande partie incurables. 

En tant que biologiste cellulaire, mon objectif précis est de comprendre comment le vieillissement affecte la communication cellulaire, le fonctionnement des organites et les réponses immunitaires dans le cerveau et d'autres systèmes. Dans ce cadre, nous nous intéressons particulièrement à comment les protéines mal repliées, le dysfonctionnement mitochondrial et les signaux inflammatoires interagissent entre les différents types de cellules, autant de facteurs qui sont à l’origine de nombreuses maladies à apparition tardive. Mais au-delà des troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, le vieillissement est un facteur de risque majeur pour un large éventail de maladies chroniques, notamment les maladies cardiovasculaires, certains cancers, le diabète de type 2 et le déclin immunitaire lié à l'âge (immunosénescence).

Ces affections, qui se recoupent souvent et partagent des caractéristiques moléculaires communes telles que l'inflammation, le stress mitochondrial et l'altération des mécanismes de réparation cellulaire, coexistent et interagissent souvent de manière complexe, ce qui rend essentiel la compréhension du vieillissement, non seulement au niveau des organes individuels, mais aussi en tant que processus biologique systémique.

Il ne s'agit pas simplement de caractériser les pathologies, mais de décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires fondamentaux qui rendent le cerveau vieillissant - et le corps vieillissant - plus vulnérables aux maladies.

Darragh Duffy : On m'a confié la co-direction de la priorité scientifique « Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie avec un accent particulier sur les différents effets du sexe biologique et du genre tout au long de la vie.

En tant qu'immunologiste, mes recherches visent à comprendre les raisons pour lesquelles les réponses immunitaires diffèrent d'un individu à l'autre et quelles sont les conséquences cliniques de ces différences. 

Pour le premier objectif, cela est principalement abordé à travers le consortium Milieu Interieur, un projet financé par le LabEx que je co-coordonne avec Lluis Quintana-Murci et qui implique plus de 20 équipes de l'Institut Pasteur ainsi que des équipes de 8 autres instituts. Les travaux du consortium nous ont permis de comprendre à quel point l'âge a un impact important sur les réponses immunitaires à l'âge adulte, avec ces différences probablement encore plus importantes aux extrémités de la vie.

Comme beaucoup d'autres chercheurs dans ce domaine, nous avons également pris conscience de l'importance du sexe biologique sur la variabilité immunitaire. Compte tenu des fortes disparités entre les sexes observées dans de nombreuses maladies, cela offre une opportunité majeure pour la recherche clinique. Par exemple, les femmes sont beaucoup plus sensibles aux maladies auto-immunes, tandis que les hommes ont un taux de mortalité plus élevé dû à des infections graves et sont plus susceptibles de développer certains types de cancer.

Le sexe biologique, qui est associé aux chromosomes sexuels et aux hormones, et le genre, qui est une catégorie plus fluctuante s’inscrivant dans une construction sociale, peuvent tous deux avoir des répercussions différentes sur le risque et l'apparition de maladies et doivent être pris en compte de manière parallèle. Dans le passé, la médecine occidentale a largement négligé les différences cliniques liées au sexe et au genre, mais on prend de plus en plus conscience de la nécessité de remédier à ces lacunes.

Par conséquent, compte tenu de l'objectif global de la priorité scientifique n° 4 axée sur la santé et la maladie au cours du développement précoce (dirigé par Ana), la dyade mère-enfant (dirigé par Philippe) et les dernières étapes de la vie (dirigé par Chiara), il est à la fois nécessaire et opportun de prendre en compte l'impact du sexe et du genre tout au long de ces différentes étapes de la vie.

► Comment l'Institut Pasteur se distingue-t-il ?

L'Institut Pasteur offre un avantage unique pour étudier la biologie du vieillissement et le système immunitaire juvénile : une masse critique de chercheurs issus de différentes disciplines, tous situés à quelques pas les uns des autres. Cette proximité permet un dialogue scientifique constant entre immunologistes, vaccinologues, neuroscientifiques, biologistes du développement et des cellules souches, biologistes cellulaires, microbiologistes, épidémiologistes et chercheurs cliniciens. La force de l'Institut Pasteur réside dans sa diversité.

L'Institut Pasteur offre également un énorme potentiel pour étudier l'impact du sexe biologique sur la santé et les maladies. Pour l'instant, peu d'équipes se consacrent à cette question, mais le campus recèle un potentiel certain.

De plus, nous avons accès à des technologies de pointe, notamment l'imagerie en temps réel, la microscopie électronique par fluorescence à haute résolution, la cytométrie de flux à haute résolution, de nombreuses lignées de souris mutantes, des modèles de poissons zèbres, des modèles cellulaires avancés tels que les cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et divers systèmes organoïdes (de l'intestin au cerveau) qui reproduisent la complexité des organes humains in vitro.

En outre, l'immmunosurveillance standardisée, les nouveaux modèles animaux précliniques, les cohortes de vaccination et les cohortes de patients collaboratifs offrent de nombreuses opportunités pour de nouvelles découvertes dans ces domaines.

En ce qui concerne le programme mère-enfant, cela ne peut se faire sans la collaboration d'autres institutions/partenaires. Nous avons beaucoup de progrès à faire pour établir des liens avec d'autres institutions et développer des approches plus spécifiques, en particulier dans le domaine médical. Nous essayons d'offrir le meilleur, nous devons collaborer et créer des interfaces très originales et productives. Néanmoins, nous avons déjà identifié quelques axes concrets de recherche :

-    Étude du rôle du microbiome maternel sur le développement embryonnaire, puis du microbiome infantile pendant la période postnatale sur l'immunité, le développement neurologique et le métabolisme ;
-    Analyse des effets de la dysbiose (maternelle ou infantile) sur les fonctions motrices, immunitaires et cognitives ;
-    Évaluation de l'impact de la nutrition et du contrôle de l'inflammation pendant la grossesse et après l'accouchement ;
-    Recherche sur la lactation en tant que vecteur central de transmission biologique et immunitaire.

► Comment se structure votre travail ?

En tant que leaders de cette priorité scientifique, nous nous appuyons actuellement sur nos expertises complémentaires – qui couvrent l'immunologie, la biologie cellulaire, la biologie du développement, les neurosciences et la biologie des infections – pour favoriser les collaborations interdisciplinaires autour de questions fondamentales : quel est l'impact des maladies précoces sur l'immunité adulte (réponse immunitaire contre auto-immunité) ? En quoi cela peut-il différer entre les femmes et les hommes ?

Nous nous associons aux intérêts de la priorité 4 pour explorer comment les événements survenus au début de la vie, notamment les facteurs développementaux et environnementaux, façonnent les trajectoires de santé à long terme et influencent la susceptibilité aux maladies liées à l'âge telles que l'obésité, le diabète, la maladie d'Alzheimer, etc.

De plus, le réseau du Pasteur Network offre une occasion unique d'aborder ces questions auprès de diverses populations à travers le monde, un travail qui a déjà commencé à l'Université de Hong Kong-Pôle de recherche de l’Institut Pasteur et à l'Institut Pasteur de Dakar dans le cadre du projet Healthy Human Global inspiré par le LabEx Milieu Intérieur.

Nous collaborons également avec des fédérations hospitalo-universitaires (FHU), l'Institut Robert-Debré du Cerveau de l'Enfant (Institut hospitalo-universitaire), l'unité mère-enfant de la maternité de Port Royal, l'Institut Imagine, l'Institut Karolinska pour l'immunologie pédiatrique et le Trinity College de Dublin pour le vieillissement immunitaire, entre autres.

Depuis le lancement de la priorité scientifique « Santé et maladie aux âges extrêmes de la vie », nous avons commencé à organiser des réunions avec plusieurs scientifiques sur le campus afin de mieux comprendre leurs projets, leur expertise, leurs besoins et les synergies potentielles, en particulier à l'interface médico-scientifique. Une réunion particulièrement constructive a eu lieu en mai avec l'Institut Pasteur en Italie (Fondazione Cenci-Bolognetti), organisée par la direction des affaires internationales de l'Institut Pasteur, sur le thème du vieillissement et de l'inflammaging (vieillissement inflammatoire).

Parallèlement, nous organisons régulièrement des réunions avec les coordinateurs d'autres programmes interdisciplinaires (en particulier les priorités scientifiques 3 et 4) afin de renforcer les synergies.

Nous avons récemment lancé une enquête interne afin d'identifier les personnes intéressées par la priorité scientifique 4 afin de créer des sous-groupes. Quelques participants ont déjà répondu à l'enquête sur la « dyade mère-enfant ». D'autres enquêtes seront bientôt publiées pour les autres thèmes. Par la suite, nous travaillerons en étroite collaboration avec l'équipe de la direction de la philanthropie pour élaborer une communication claire et accessible au grand public qui souligne l'urgence sociale et scientifique de lutter contre les maladies liées à l'âge.

Ce message soutiendra la création de programmes interdisciplinaires phares axés sur l'immunologie infantile, l'immunité chez les personnes âgées, la neurodégénérescence et l'inflammaging.

De plus, nous organiserons de nouveaux séminaires qui se tiendront sous différents angles, avec la participation de médecins menant des recherches de haute qualité dans des hôpitaux, ainsi que des conclaves sur la programmation des maladies, réunissant environ 20 personnes durant deux jours. Nous organiserons également des réunions collectives une fois par an avec toutes les personnes intéressées qui présenteront leurs travaux et, par conséquent, leur collaboration.  

Nous organiserons également des symposiums conjoints, encouragerons la collaboration des jeunes chercheurs grâce aux subventions Seed Grants et rédigerons des livres blancs afin d'identifier les orientations futures. Il est particulièrement important de travailler en étroite collaboration avec les services de communication afin de diffuser ces initiatives sur le campus.

Nous avons déjà prévu quatre événements :
-    un congrès d'une journée le 23 octobre sur les différences entre les sexes en matière d'immunité, organisé avec un groupe de travail européen se concentrant sur ce sujet,
-    une Journée de la recherche translationnelle sur la biologie intégrative de la glande mammaire et de la lactation, organisée le 20 novembre 2025, avec la direction médicale,
-    une Journée de la recherche translationnelle sur le thème « Organoïdes : de la biologie des cellules souches à la modélisation de maladies » en janvier 2026 avec le soutien de la direction médicale,
-    un workshop sur la programmation des maladies prévu au début de l’année 2026, en coordination avec Gérard Eberl (priorité scientifique 3).

Enfin, nous lancerons également une newsletter mensuelle afin de maintenir la dynamique du réseau.


► Participerez-vous à des projets transversaux ? Si oui, lesquels ?

Les maladies liées à la vieillesse ne surviennent pas de manière isolée : elles sont le résultat d'expositions tout au long de la vie, d'infections, de prédispositions génétiques et de facteurs environnementaux. Cela rend notre travail naturellement aligné sur des priorités telles que celles de Gérard Eberl, qui se concentre sur les origines des maladies dans la priorité scientifique 3.

Par exemple, nous étudions comment les infections précoces ou l'inflammation chronique peuvent prédisposer les individus à des troubles neurodéveloppementaux précoces ou à des troubles neurodégénératifs et/ou auto-immuns tardifs. Nous explorons également comment la biologie du début et de la fin de la vie pourrait être plus interconnectée qu'on ne le pensait auparavant.

Notre rôle de coordination n'est pas de diriger les chercheurs, mais de faciliter l'émergence d'idées et de collaborations. Il s'agit de créer un environnement propice à l'innovation, en veillant à ce que chacun dispose de la liberté intellectuelle indispensable à une recherche de haute qualité.

► Quel est votre objectif en tant que responsable de priorité scientifique d’ici 2030 ? Quel résultat comptez-vous atteindre ?

D'ici 2030, notre objectif est de comprendre l'impact du microbiome maternel et infantile sur le développement embryonnaire et l'immunité postnatale. Nous étudierons notamment le rôle de l'allaitement et de la nutrition périnatale sur la transmission biologique et immunitaire.

Notre vision est également de positionner l'Institut Pasteur comme un acteur de premier plan dans la comprehension des mécanismes moléculaires et cellulaires du vieillissement, en particulier en ce qui concerne la santé et la résilience du cerveau et du système immunitaire. Les travaux actuels indiquent clairement que l'âge biologique d'un individu est déterminé par l'âge du cerveau et du système immunitaire.

Cela comprend :
-    Mettre en place des programmes interdisciplinaires phares sur l'immunologie du nourrisson, l'immunité chez les personnes âgées, la neurodégénérescence et l'inflammaging
-    Attirer et soutenir des scientifiques qui font le lien entre l'immunologie, le métabolisme, les neurosciences, la biologie du développement et la biologie cellulaire
-    Renforcer les partenariats internationaux pour étudier le vieillissement dans diverses populations
-    Développer des programmes éducatifs pour former la prochaine génération de chercheurs en sciences interdisciplinaires du vieillissement et en immunité infantile
-    Construire un message clair et accessible au grand public qui souligne l'urgence sociale et scientifique de s’intéresser à la relation entre les maladies infantiles et les maladies liées à l'âge
-    S'assurer de l'enregistrement et de l'analyse systématiques du sexe dans toutes les études biologiques, et du genre, dans toutes les études humaines menées par les chercheurs et les collaborateurs de l'Institut Pasteur
-    Identifier des sources de financement et créer un environnement propice à l'investissement, y compris philanthropique.

 

Crédit photo : Guillaume Ombreux