Une nouvelle lignée de souris humanisées pour l’étude des réponses immunitaires humaines in vivo

L’étude des réponses immunitaires mises en œuvre lors d’une infection par un agent pathogène ou au cours de pathologies inflammatoires constitue un enjeu majeur de recherche dont l'objectif final est de parvenir jusqu’à l’élaboration de traitements thérapeutiques adaptés. Plusieurs équipes de l’Institut Pasteur/Inserm/CNRS, en collaboration avec un laboratoire de l’université de Bâle (Suisse) et une équipe de l’IUH (Paris), ont franchi une étape importante dans ce domaine en établissant un nouveau modèle de souris humanisées capables de développer des ganglions lymphatiques fonctionnels.

Les réponses immunitaires sont orchestrées dans les ganglions lymphatiques, localisés de manière stratégique dans le tissu lymphoïde pour permettre une interaction optimale entre les lymphocytes T et B et l’obtention d’une réponse cellulaire et humorale la plus efficace possible.

Jusqu’à présent, l’équipe de recherche de l’unité Immunité innée, dirigée par James Di Santo, disposait  d’un modèle préclinique préalablement décrit, constitué de souris immunodéficientes greffées avec des cellules souches hématopoïétiques humaines (souris HIS), chez lesquelles ils ont pu observer que les cellules immunitaires innées et adaptatives humaines se développent normalement. Cependant, les ganglions lymphatiques demeurent absents car les signaux initiant leur développement n’existent pas chez les souris immunodéficientes utilisées pour la greffe. Ainsi, bien que les lymphocytes B et T se développent chez les souris HIS, ces cellules n’interagissent pas dans les structures ganglionnaires, produisant des réponses immunitaires sous-optimales.

Des travaux précédents menés par des collaborateurs de l’université de Bâle avaient toutefois montré que la cytokine « thymic stromal-derived lymphopoietin » (TSLP) induisait le développement des ganglions lymphatiques au cours de la vie fœtale. Poursuivant dans cette voie, Yan Li, de l’unité Immunité innée, a pu montrer que l’expression de la TLSP chez des souris HIS rendait possible le développement de l’ensemble des ganglions lymphatiques, permettant ainsi d’analyser leur rôle spécifique au cours des réponses immunitaires humaines.

Parmi les résultats les plus remarquables obtenus avec ce nouveau modèle murin humanisé, les chercheurs de l’unité Immunité innée ont observé que les souris HIS ayant développé des ganglions ont généré des réponses cellulaires et humorales après immunisation, établissant ainsi un modèle préclinique pour des études vaccinales. De plus, les ganglions constituant un des réservoirs du VIH, le modèle se révèle précieux pour disséquer la phase latente du VIH dans ces réservoirs ganglionnaires, et pour tester des thérapies curatives du VIH.

Coordonnés par James Di Santo, ces travaux ont pu, notamment, être réalisés grâce à une approche pluridisciplinaire et collaborative entre plusieurs équipes de l’Institut Pasteur spécialisées dans la réponse anticorps (Hugo Mouquet), l’imagerie dynamique (Philippe Bousso), l’histopathologie (Grégory Jouvion), la zootechnie (Franck Bourgade) et l’étude du VIH (Olivier Schwartz).

Cette nouvelle lignée de souris HIS constitue une avancée majeure dans l’étude des réponses immunitaires humaines in vivo et apporte ainsi un nouvel outil dans l’arsenal déjà fourni des modèles de souris humanisées. Leur utilisation devrait se révéler très fructueuse aussi bien en recherche fondamentale que translationnelle, et pourrait contribuer à l’élaboration de traitements plus efficaces pour de nombreuses infections et pathologies inflammatoires touchant des millions de patients à travers le monde.

• Pour en savoir plus et bénéficier de tels modèles, vous pouvez contacter James Di Santo.