VIH - Scruter le système immunitaire chez différents types de patients contrôleurs

1-    VIH - Les anticorps des « contrôleurs » post-traitement

De rares individus porteurs du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement précoce maintenu pendant plusieurs années ont la capacité, à l’arrêt de leur traitement, de contrôler le virus sur le long terme. Cependant, les mécanismes de ce contrôle ne sont pas entièrement élucidés.

L’équipe de chercheurs, menée par le Dr Hugo Mouquet, directeur du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), a mené une étude exhaustive chez les individus PTC afin de caractériser leur réponse humorale (c’est-à-dire leur production de lymphocytes B et d’anticorps spécifiques), en comparaison aux individus non-contrôleurs.

Les scientifiques ont montré qu’il existe une hétérogénéité de profils de la réponse immunitaire humorale, selon l’activité du virus observée chez les sujets.

Chez les PTC qui connaissent de courts épisodes pendant lesquels le virus reprend une faible activité après l’interruption de leur traitement, l’exposition transitoire aux antigènes viraux induit :

• une réponse humorale anti-VIH-1 forte, impliquant l’intervention plus fréquente de cellules B mémoires spécifiques des antigènes d’enveloppe du VIH-1 ;

• la production d’anticorps ayant une activité neutralisante croisée et qui possèdent des activités antivirales dites « effectrices », impliquant la reconnaissance des cellules infectées liées aux anticorps par les cellules de l’immunité innée, qui induisent alors leur élimination ;

• l’augmentation dans le sang de lymphocytes B mémoires atypiques et de sous-populations de lymphocytes T auxiliaires activées.

Cette réponse humorale spécifique, polyfonctionnelle et robuste pourrait contribuer au contrôle de leur infection en l’absence de traitement.

En revanche, d’autres PTC chez qui le virus reste indétectable en permanence après l’interruption du traitement ne développent pas de réponse humorale forte. Les mécanismes de contrôle chez ces patients continuent à être investigués dans le cadre de l’étude Visconti.

La découverte de ces deux types de réponse immunitaire humorale, dépendant du profil des PTC, apporte un nouvel éclairage sur le phénomène de contrôle du VIH. Pour Hugo Mouquet, chercheur à l’Institut Pasteur et investigateur principal de l’étude, « ces résultats montrent que la mise en place d’un traitement antirétroviral précoce peut faciliter le développement optimal de réponses immunitaires humorales, permettant dans certains cas de contrer le rebond viral après interruption du traitement ». L’exemple de la réponse immunitaire des PTC ayant des épisodes courts de « réveil » du virus pourrait même inspirer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou vaccinales.

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2-    Des anticorps IgA neutralisants à large spectre chez les contrôleurs naturels du VIH-1

De rares individus infectés par le VIH-1 (1%), appelés neutralisants Elite, et sans aucun traitement, développent des anticorps, de la catégorie des immunoglobulines G (IgG), d’une efficacité assez exceptionnelle. Nommés anticorps neutralisants à large spectre (ou « bNAbs » pour broadly neutralizing antibodies), ils ciblent la protéine d’enveloppe (Env) du virus et neutralisent la majorité des variants viraux du VIH-1, appelés quasi-espèces.

Plusieurs sites neutralisants distincts reconnus par ces IgG bNAbs, appelés sites de vulnérabilité, ont été identifiés sur la protéine Env du VIH-1. Un vaccin protecteur devrait donc, idéalement, induire des anticorps de type bNAbs. Pour les scientifiques, comprendre les mécanismes de développement de ces anticorps constitue une piste essentielle pour induire leur production par vaccination. Des efforts considérables ont donc été engagés pour tenter de concevoir de tels vaccins mais sans succès à ce jour.

Dans une nouvelle étude, les chercheurs du laboratoire Immunologie humorale, dirigé par Hugo Mouquet, en collaboration avec l’unité Virologie structurale, dirigée par Félix Rey, ont identifié et caractérisé en détails de nouveaux bNAbs issus de trois lignées lymphocytaires B distinctes. Pour la première fois, des bNAbs de type IgA (anticorps majoritaires au sein des muqueuses) ainsi que des IgG bNAbs ont été caractérisés chez un individu contrôleur virémique, c’est à dire contrôlant naturellement l’infection en l’absence de traitement. Ils montrent, en particulier à partir d’analyses structurales par cryo-microscopie électronique, que tous ces bNAbs (IgG et IgA) ciblent un même site neutralisant, dit « supersite » N332. Ainsi, les individus contrôlant l’infection du VIH-1 peuvent codévelopper plusieurs lignées de lymphocytes B produisant des bNAbs IgG et IgA ciblant un même site de vulnérabilité sur l’Env. Ces anticorps pourraient donc jouer un rôle dans le contrôle immunitaire du virus. Par ailleurs, ces résultats originaux montrent que des IgA bNAbs efficaces, ciblant le supersite N332, sont produits en réponse à l’infection par le VIH-1, avec une signature de maturation de la réponse anticorps compatible avec une potentielle induction par des vaccins. Cette dernière caractéristique serait un point majeur pour bloquer la transmission du virus via les muqueuses.  

Ces travaux ont été publiés dans The Journal of Experimental Medicine.